Kajian prospektif terobosan: Teknologi metilasi ctDNA darah berasaskan PCR membuka era baru pengawasan MRD untuk kanser kolorektal

Baru-baru ini, Jama Onkologi (jika 33.012) menerbitkan hasil penyelidikan penting [1] oleh pasukan Prof. Cai Guo-Ring dari Hospital Kanser Universiti Fudan dan Prof. Wang Jing dari Hospital Renji dari Shanghai Jiao Tong Sekolah Perubatan Metilasi DNA dan stratifikasi risiko) ". Kajian ini merupakan kajian multisenter pertama di dunia untuk memohon teknologi metilasi multigene darah berasaskan PCR untuk ramalan kanser kolorektal dan pemantauan berulang, memberikan laluan dan pemantauan yang lebih efektif yang lebih kos efektif. Kajian ini juga sangat dinilai oleh jurnal dan editornya, dan disenaraikan sebagai kertas cadangan utama dalam isu ini, dan Profesor Juan Ruiz-Bañobre dari Sepanyol dan Profesor Ajay Goel dari Amerika Syarikat telah dijemput untuk mengkaji semula. Kajian ini juga dilaporkan oleh Genomeweb, media biomedikal terkemuka di Amerika Syarikat.

Kanser kolorektal (CRC) adalah tumor malignan biasa saluran gastrousus di China. 2020 Agensi Antarabangsa untuk Penyelidikan Kanser (IARC) menunjukkan bahawa 555,000 kes baru di China menyumbang kira -kira 1/3 dunia, dengan kadar kejadian melompat ke tempat kedua kanser biasa di China; 286,000 kematian menyumbang kira -kira 1/3 dunia, kedudukan sebagai penyebab kematian kanser yang paling biasa di China. Penyebab kematian kelima di China. Perlu diperhatikan bahawa di kalangan pesakit yang didiagnosis, tahap TNM I, II, III dan IV masing -masing adalah 18.6%, 42.5%, 30.7% dan 8.2%. Lebih daripada 80% pesakit berada di peringkat pertengahan dan lewat, dan 44% daripada mereka mempunyai metastasis jauh serentak atau heterochronic ke hati dan paru -paru, yang secara serius mempengaruhi tempoh kelangsungan hidup, membahayakan kesihatan penduduk kita dan menyebabkan beban sosial dan ekonomi yang berat. Menurut statistik Pusat Kanser Kebangsaan, peningkatan purata tahunan dalam kos rawatan kanser kolorektal di China adalah kira -kira 6.9% hingga 9.2%, dan perbelanjaan kesihatan peribadi pesakit dalam tempoh satu tahun diagnosis boleh mengambil 60% daripada pendapatan keluarga. Pesakit kanser menderita penyakit ini dan juga di bawah tekanan ekonomi yang besar [2].
Sembilan puluh peratus lesi kanser kolorektal boleh dikeluarkan secara pembedahan, dan sebelum tumor dikesan, semakin tinggi kadar survival lima tahun selepas reseksi pembedahan radikal, tetapi kadar pengulangan keseluruhan selepas reseksi radikal masih kira-kira 30%. Kadar kelangsungan hidup kanser kolorektal lima tahun dalam populasi China adalah 90.1%, 72.6%, 53.8% dan 10.4% untuk peringkat I, II, III dan IV.
Penyakit sisa minimum (MRD) adalah punca utama tumor berulang selepas rawatan radikal. Dalam tahun -tahun kebelakangan ini, teknologi pengesanan MRD untuk tumor pepejal telah maju dengan cepat, dan beberapa kajian pemerhatian dan intervensi kelas berat telah mengesahkan bahawa status MRD pasca operasi dapat menunjukkan risiko pengulangan kanser kolorektal selepas operasi. Ujian ctDNA mempunyai kelebihan yang tidak aktif, mudah, cepat, dengan akses yang tinggi dan mengatasi heterogen tumor.
Garis panduan NCCN AS untuk kanser kolon dan garis panduan CSCO Cina untuk kanser kolorektal menyatakan bahawa untuk penentuan risiko berulang pasca operasi dan pemilihan kemoterapi adjuvant dalam kanser kolon, ujian ctDNA dapat memberikan maklumat prognostik dan ramalan untuk membantu keputusan rawatan adjuvant untuk pesakit dengan kanser kolon peringkat II atau III. Walau bagaimanapun, kebanyakan kajian yang sedia ada memberi tumpuan kepada mutasi ctDNA berdasarkan teknologi penjujukan tinggi (NGS), yang mempunyai proses yang kompleks, masa memimpin yang panjang, dan kos yang tinggi [3], dengan sedikit kekurangan umum dan kelaziman yang rendah di kalangan pesakit kanser.
Dalam kes pesakit kanser kolorektal peringkat III, pemantauan dinamik ctDNA berasaskan NGS sehingga $ 10,000 untuk lawatan tunggal dan memerlukan tempoh menunggu sehingga dua minggu. Dengan ujian metilasi multigene dalam kajian ini, Colonaiq®, pesakit boleh mempunyai pemantauan ctDNA dinamik pada sepersepuluh kos dan mendapatkan laporan dalam masa dua hari.
Menurut 560,000 kes baru kanser kolorektal di China setiap tahun, pesakit klinikal terutamanya dengan kanser kolorektal peringkat II-III (perkadarannya adalah kira-kira 70%) mempunyai permintaan yang lebih mendesak untuk pemantauan dinamik, maka saiz pasaran pemantauan dinamik MRD terhadap kanser kolorektal mencapai jutaan orang setiap tahun.
Ia dapat dilihat bahawa hasil penyelidikan mempunyai kepentingan saintifik dan praktikal yang penting. Melalui kajian klinikal prospektif berskala besar, ia telah mengesahkan bahawa teknologi metilasi multigene darah berasaskan PCR boleh digunakan untuk ramalan kanser kolorektal dan pemantauan berulang dengan kedua-dua kepekaan, ketepatan masa dan keberkesanan kos, yang lebih baik membolehkan ubat ketepatan untuk memberi manfaat kepada pesakit kanser. Kajian ini didasarkan pada Colonaiq®, ujian metilasi pelbagai gen untuk kanser kolorektal yang dibangunkan oleh Kuny, yang nilai aplikasi klinikal dalam pemeriksaan awal dan diagnosis telah disahkan oleh kajian klinikal pusat.
Gastroenterologi (IF33.88), jurnal antarabangsa teratas dalam bidang penyakit gastrointestinal pada tahun 2021, melaporkan hasil penyelidikan multicenter dari Hospital Zhongshan Universiti Fudan, Hospital Kanser Fudan Universiti dan institusi perubatan yang lain dan Confer. Meneroka Ia juga meneroka aplikasi yang berpotensi dalam pemantauan prognosis kanser kolorektal.

Untuk selanjutnya mengesahkan aplikasi klinikal metilasi ctDNA dalam stratifikasi risiko, membimbing keputusan rawatan dan pemantauan kambuhan awal di peringkat kanser kolorektal I-III, pasukan penyelidikan termasuk 299 pesakit dengan kanser kolorektal I-iii yang menjalani pembedahan
Pertama, didapati bahawa ujian ctDNA dapat meramalkan risiko berulang pada pesakit kanser kolorektal awal, baik pra -operasi dan awal pasca operasi. Pesakit positif ctDNA preoperative mempunyai kebarangkalian yang lebih tinggi selepas berulang pasca operasi daripada pesakit ctDNA-negatif preoperatif (22.0%> 4.7%). Ujian ctDNA pasca operasi awal masih meramalkan risiko berulang: satu bulan selepas reseksi radikal, pesakit positif ctDNA adalah 17.5 kali lebih cenderung berulang daripada pesakit negatif; Pasukan itu juga mendapati bahawa gabungan ctDNA dan CEA menguji prestasi yang lebih baik dalam mengesan kekambuhan (AUC = 0.849), tetapi perbezaannya tidak signifikan berbanding dengan ctDNA (AUC = 0.839) sahaja perbezaannya tidak signifikan berbanding dengan ctDNA sahaja (AUC = 0.839).
Pementasan klinikal yang digabungkan dengan faktor risiko kini menjadi asas utama untuk stratifikasi risiko pesakit kanser, dan dalam paradigma semasa, sejumlah besar pesakit masih berulang [4], dan terdapat keperluan mendesak untuk alat stratifikasi yang lebih baik sebagai rawatan yang terlalu banyak dan kurang rawatan di klinik. Berdasarkan ini, pasukan mengklasifikasikan pesakit dengan kanser kolorektal peringkat III ke subkumpulan yang berbeza berdasarkan penilaian risiko pengulangan klinikal (risiko tinggi (T4/ N2) dan risiko rendah (T1-3N1)) dan tempoh rawatan adjuvant (3/6 bulan). Analisis mendapati bahawa pesakit dalam subkumpulan berisiko tinggi pesakit positif ctDNA mempunyai kadar pengulangan yang lebih rendah jika mereka menerima enam bulan terapi pembantu; Dalam subkumpulan berisiko rendah pesakit positif ctDNA, tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara kitaran rawatan adjuvant dan hasil pesakit; manakala pesakit negatif ctDNA mempunyai prognosis yang lebih baik daripada pesakit positif ctDNA dan tempoh bebas berulang pasca operasi (RFS) yang lebih lama; Tahap I dan Tahap Berisiko Rendah II Kanser Colorectal Semua pesakit ctDNA-negatif tidak berulang dalam masa dua tahun; Oleh itu, integrasi ctDNA dengan ciri -ciri klinikal dijangka akan terus mengoptimumkan stratifikasi risiko dan lebih baik meramalkan kekambuhan.

Rajah 1. Analisis ctDNA plasma di POM1 untuk pengesanan awal kanser kolorektal berulang
Keputusan lanjut ujian ctDNA dinamik menunjukkan bahawa risiko pengulangan adalah lebih tinggi pada pesakit dengan ujian ctDNA dinamik positif daripada pesakit yang mempunyai ctDNA negatif semasa fasa pemantauan berulang selepas rawatan muktamad (selepas pembedahan radikal + terapi adjuvant) (Rajah 3ACD) campur tangan.

Rajah 2. Analisis ctDNA berdasarkan kohort membujur untuk mengesan kambuhan kanser kolorektal

"Sebilangan besar kajian ubat translasi dalam kanser kolorektal membawa disiplin, terutamanya ujian MRD berasaskan ctDNA menunjukkan potensi yang besar untuk meningkatkan pengurusan pasca operasi pesakit kanser kolorektal dengan membolehkan stratifikasi risiko berulang, membimbing keputusan rawatan dan pemantauan berulang awal.

Kelebihan memilih metilasi DNA sebagai penanda MRD novel terhadap pengesanan mutasi adalah bahawa ia tidak memerlukan pemeriksaan penjujukan genom keseluruhan tisu tumor, digunakan secara langsung untuk ujian darah, dan mengelakkan hasil positif palsu disebabkan oleh pengesanan mutasi somatik yang berasal dari tisu normal, penyakit jinak, dan hematopoiesis klon.
Kajian ini dan kajian berkaitan lain mengesahkan bahawa ujian MRD berasaskan ctDNA adalah faktor risiko bebas yang paling penting untuk berulang kanser kolorektal peringkat I-III dan boleh digunakan untuk membantu membimbing keputusan rawatan, termasuk "peningkatan" dan "penurunan" terapi adjuvant MRD adalah faktor risiko bebas yang paling penting untuk berulang-ulang untuk pembedahan panggung untuk pembedahan panggung I-I-III.
Bidang MRD berkembang pesat dengan beberapa ujian inovatif, sangat sensitif dan spesifik berdasarkan epigenetik (metilasi DNA dan fragmentomik) dan genomik (urutan yang disasarkan ultra-dalam atau penjujukan genom keseluruhan). Kami menjangkakan bahawa Colonaiq® terus menganjurkan kajian klinikal berskala besar dan boleh menjadi petunjuk baru ujian MRD yang menggabungkan aksesibiliti, prestasi tinggi dan kemampuan dan boleh digunakan secara meluas dalam amalan klinikal rutin. "
Rujukan
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Jama Oncol. 2023 Apr 20.
[2] "Beban penyakit kanser kolorektal dalam populasi Cina: Adakah ia berubah dalam beberapa tahun kebelakangan ini? , Jurnal Cina Epidemiologi, Vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Penjejakan generasi akan datang DNA beredar-tumor untuk mengesan penyakit sisa minimum dalam kanser kolon setempat. Ann Oncol. Nov 1, 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Penapisan terapi pembantu untuk kanser kolon bukan metastatik, piawaian dan perspektif baru. Kanser merawat Rev. 2019; 75: 1-11.